Le blog d'Eric Gibert

Après les réactions et les débats provoqués par le dossier générique du journal « La Croix » daté du 21.11.2008),  il est nécessaire de préciser certains points 

Il n'a jamais été question de mettre en doute les qualités de fabrication des médicaments génériques. Les industriels de ce marché ont un cahier des charges qu’ils respectent et les organismes de contrôle font leur travail.

 

Le point fondamental posé par ce dossier tourne autour de la définition légale des génériques :

 

En réalité, il existe actuellement 3 types de génériques :

 

• Le générique “copie”, même molécule, même quantité, même forme galénique, même excipient et souvent même fabricant ;

 

•Le générique “essentiellement similaire” : l’excipient change, mais pas le principe actif ni la forme galénique qui doit être bio équivalente à l’original

 

 

Jusqu’en 2004, seules ces 2 formes existaient leur utilisation s'effectuait sans arrière-pensée, dans la mesure où ils étaient quasiment identiques à l’original.

 

Mais le respect des règles de fabrication ne permet probablement pas de substantielles économies et la montée en puissance des génériques étant jugée trop lente, le législateur décide de déréguler, et en 2004 il modifie la loi, c’est dans l’air du temps !

Cette  loi du 13 août 2004 portant réforme de l’assurance maladie élargit la notion de principe actif. Elle dispose en effet que les différents sels, esters, éthers isomères, mélanges d’isomères, complexes ou dérivés d’un principe actif sont regardés comme ayant la même composition qualitative en principes actifs.

L’exigence de similitude du générique au princeps ne vise donc plus que les excipients

 

• Le générique “assimilable” apparait : la forme galénique change (exemple : gélule à la place de comprimé), la forme chimique du principe actif change souvent aussi (exemple : sel au lieu de base).

 

En élargissant le champ d'inclusion des principes actifs, on a introduit la notion de médicaments assimilables. Pour tout étudiant en pharmacie ou en médecine, professionnel du médicament, cette assimilation n'est pas acceptable : elle est fausse !

 

C'est ainsi que l'on doit accepter une marge de variabilité par rapport au princeps de -20 à + 25 % de produits actifs ce qui, notons le, représente une variation de 1/5 à 1/4 de produits actifs par rapport au princeps, dose déjà non négligeable.

Mais lors d’une rotation de marques de génériques, la variation peut potentiellement atteindre les -45 à + 45 %.

 

Ce débat autour des génériques « assimilables » est devenu nécessaire car depuis deux ans la pénétration des génériques a augmenté nettement et atteint 82 % en 2007 : de fait les effets indésirables, les efficacités relatives constatées ponctuellement auparavant apparaissent de plus en plus fréquentes.

 

Pour tous les médecins la notion de placebo/nocebo est bien connue, elle était, au début, communément opposée aux malades. Pour tous les médecins les génériques étaient : « du pareil au même ».

Il est cependant du devoir des médecins d'écouter les patients et d'entendre leur plainte. Maintenant l’information passe mieux et on découvre les approximations ; il est devenu difficile de tenir cette seule ligne d'explication du fait de l'accumulation des effets retrouvés.

 

Certes cela ne pose pas un risque majeur, vital comme cela était souligné dans le dossier, bien que pour les patients épileptiques le risque est évalué comme important et pour les pathologies cardio-vasculaires cela nécessite d'être vérifié.

Comme le souligne le professeur Jean-Paul Giroux dans l'article, les seules études scientifiques sérieuses ayant montré un problème concernent les antiépileptiques et certains immunosuppresseurs utilisés après une greffe.

Évidemment pour des pathologies considérées comme moins importantes, aucune étude sérieuse n'a réellement été menée, et on accepte classiquement que la variation peut être considérée comme mineure. Pourtant si on admet des risques pour ces 2 classes de produits ce ne sont que les conséquences des définitions citées plus hauts. En vertu du principe de précaution, on ne comprend pas pourquoi il existerait deux poids et deux mesures.

 

Une autre problématique est  l’existence d’un trop grand nombre de génériques par molécule (10 à 30) ce qui favorise la rotation des marques de génériques et les risques cités plus haut sans compter la fréquence des changements d'aspect des médicaments en termes de forme, couleur, goût

Cela perturbe les patients en particulier les personnes âgées, car ces dernières reconnaissent leurs médicaments plutôt par leur forme et leur couleur que par leur nom. On constate une augmentation des risques de surdosage, d'effets indésirables ou de non prises de traitement pourtant nécessaires.

Un exemple évoqué dans l'article est celui des difficultés à faire avaler par des enfants les sirops d'antibiotiques dont le goût et la texture sont jugés très mauvais.

 

Les autorités sanitaires disent n'avoir pas de retour de la base sur ces éventuels effets et que les avis sont donc ponctuels et ne peuvent servir à une analyse globale.

 Ils oublient que les médecins qui sont confrontés quotidiennement à ces problèmes n'ont ni le temps ni le courage de remplir un papier de pharmacovigilance à chaque fois qu'ils ont un retour possible lié aux génériques.

D'autant qu'ils ne peuvent faire rapidement une analyse de la totale responsabilité des génériques dans les symptômes évoqués par le patient. De plus ils craignent une paperasserie rétroactive à la déclaration qu’ils ne pourront assumer.

Alors tant que la loi le leur permet encore ils écrivent à la demande du patient ou par conviction devant la ligne du médicament : « non substituable ».

L'absence de retour ne suffit pas à conclure qu'il ne se passe rien. Nos autorités devraient écouter les doléances de la base.

 

Les auteurs de l'article demandent que des études bien faites, en dehors de tout lobbying, soient mises en place et ils ont raison.

Mais qui sera l'organisme payeur ?  

 

Il existera un problème de surveillance des effets secondaires, lorsque certains princeps vont disparaître ou être retiré du marché par le laboratoire créateur. À ce jour il incombait à ce dernier la responsabilité de la surveillance de toutes les molécules contenant le même principe actif et donc ses génériques. Il faudra ainsi créer un comité de surveillance particulier au sein des organismes habilités.

 

Il est faux de dire que dans les pays étrangers, rompus à l'usage des génériques, la problématique des génériques n’a pas fait débat.  Dans ces pays, le nombre de génériques par molécule est beaucoup plus faible, de 2 à 4 dans certains cas, ce qui réduit notablement certains désagréments.

 

Une méta-analyse américaine récente, publiée en décembre 2008 dans le JAMA (1) regroupe toutes les études comparatives existantes en pathologie cardio-vasculaire (47) et respectant les bonnes pratiques cliniques, conclut à une bio-équivalence mais ce sont de petits nombres de patients et sur des périodes d'un à 4 mois.

Il n'est pas précisé les marques des génériques étudiés et on ne sait si ce sont les mêmes pour chaque essai. Les patients prennent toujours le même produit le temps de l'étude, les auteurs ne peuvent donc aborder le problème de la rotation des génériques ce que 53% des éditorialistes de ces études conseillent d'éviter.

Voici leurs conclusions: "Whereas evidence does not support the notion that brand-name drugs used in cardiovascular disease are superior to generic drugs, a substantial number of editorials counsel against the interchangeability of generic drugs."

 

D'autres études existent mais ne sont probablement pas assez diffusées, nous vous en proposons plusieurs dans la bibliographie.

Pourtant c'est sûrement l'une d'entre elles qui a conduit à émettre des doutes sur les immunosuppresseurs.

Cette étude portait sur le pourcentage de survie à un an de greffés rénaux sous Néoral versus un de ses génériques : 88 % versus 78 %. Le résultat ne peut donc pas être jugé négligeable.

Une étude canadienne récente sur un bisphosphonate génériqué (2) a retrouvé une faible augmentation de la densité osseuse chez les patientes traitées par le générique versus une augmentation significative de la DMO sous princeps et un autre bisphosphonate non génériqué, avec comme lien possible une mauvaise observance par un trop grand nombre d'effets indésirables.

 

En Suède une étude menée sur les effets secondaires de 15 molécules, a mis en évidence qu'une augmentation de 1 % du marché des génériques est associée à une augmentation de 24,74 % d'effets secondaires par an pour sept molécules étudiées sur quinze. Les auteurs eux-mêmes posent la question du réel bénéfice en termes de coûts financiers pour ces sept produits dont 2 AINS.

 

Suite à des plaintes de malades pour « recrudescence des symptômes » les auteurs hollandais ont constaté que le générique de l'omeprazole avait un taux de dissolution de la capsule externe beaucoup trop rapide entraînant une mauvaise biodisponibilité.

Une très bonne analyse de la littérature sur les génériques a été publiée par une revue belge en octobre 2007

 

Cet excellent article, mesuré, parle aussi des bénéfices des génériques (3)

L’auteur, le professeur Heller, résume ainsi les écrits internationaux retrouvés, récents et dans de grandes revues, encore peu nombreux (une trentaine) :

« Les problèmes actuels liés à l'utilisation de médications génériques sont donc les suivants :

-- au niveau pharmaceutique, les procédures qui ont été mises en place pour vérifier la qualité du produit fini ne semblent pas toujours efficaces : des doutes peuvent exister en ce qui concerne la source du principe actif, la présence d'impuretés, de produits de dégradation et de solvants et la vitesse de dissolution des capsules. Le problème des excipients est reconnu de façon notoire

-- par ailleurs, si la définition de générique a été bien établie, la notion d'équivalence thérapeutique égale bioéquivalence est discutable. Aux États-Unis et en Allemagne, des critiques ont été formulées quant à la méthodologie, aux critères employés pour définir une bioéquivalence. La remarque est particulièrement pertinente si les facteurs qui influencent la biodisponibilité n'ont pas été pris en compte, surtout s'il s'agit de médicaments à marge thérapeutique étroite.

-- à l'inverse et pour autant que l'aspect pharmaceutique ne soit pas appliqué, il faut distinguer les problèmes de "prescribability"et de "schwitchability".

 Si on débute un traitement chez un patient qui n'a jamais reçu de médicament, il devrait y avoir peu de problème puisque la posologie peut être adaptée en fonction de l'effet thérapeutique désiré. Le problème se pose davantage lorsqu'on passe d'une forme à une autre et le problème est surtout important lorsqu'il s'agit de médicaments à marge thérapeutique étroite. Dans ce dernier cas il est conseillé de ne pas passer d'une spécialité à une autre.

-- il reste également que par rapport aux formes originales, les génériques ne possèdent pas toujours une gamme complète et n’ont pas toujours les mêmes indications ce qui peut poser des problèmes médico-légaux. »

 

Ces conclusions sont suffisantes pour montrer à quel point le sujet est débattu dans d'autres pays et que ceux-ci savent prendre en compte les remarques effectuées par les patients et les médecins avec une surveillance et une publication de leurs résultats qui permettent à chacun de constater le travail des autorités de tutelle. On remarquera aussi les points de convergence avec les interrogations que nous posons.

 

À quoi rimerait de faire baisser la colonne de « dépenses de médicaments » d'un milliard d'euro pour 2007, si c'était pour gonfler la colonne consultation et surtout hospitalisation à la suite d'effets secondaires ou de mauvais résultats thérapeutiques.

 

En attendant les possibles enquêtes qualitatives, trois mesures seraient très faciles à prendre :

-- favoriser les vraies copies et les génériques similaires, et abandonner les médicaments assimilables.

-- ramener la marge de variabilité de -20 à + 25 % à -10 + 13 %, cette mesure est mise en place par certains pays européens pour les anti-épileptiques, ce qui prouve sa faisabilité.

Cette mesure réduirait de facto le nombre de génériques par molécule. Elle aurait un autre «avantage» lors de la rotation des génériques, elle permettrait de ne pas dépasser 23 % de variation maximale

-- ne pas valider des génériques avec des excipients à effets notoiresquand il en existe d'autres de la même molécule dépourvue de ces substances.

 

Bibliographie :

1 - JAMA, December 3, 2008—Vol 300, No. 21

2 - Profession rhumatologue/ octobre 2008 Pr Philippe Orcel

3 - Le Médecin Spécialiste, Pr Heller, n°6/octobre 2007

              Et sa bibliographie

1. AGENCE BELGA. «Lancement d’une nouvelle campagne d’information sur les génériques». 5 janvier 2006.

2. SHRANK et al. «The Implcations of Choice. Prescribing Generic or Preferred Pharmaceuticals Imporves

Medication Adherence for Chronic Conditions». Arch Intern Med 2006; 166 : 332-337.

3. VAN WIJK et al. «Generic Substitution of Antihypertensive Drugs : Does It Affect Adherence ?». Ann

Pharmacother 2006; 40 : 15-20.

4. MONNET D L et al. «The More Antibacterial Trade Names, The More Consumption of Antibacterials : A

European Study». Clin Infect Dis 2005; 41 : 114-7.

5. HELLSTRÖM J. And RUDHOLM N. «Side effects of generic competition ?». Eur J Health Econom 2004; 5 :

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6. SCHIØDT F V et al. «Acetaminophen toxicity in an urban county hospital». N Engl J Med 1997; 337 : 1112-7.

7. BRENNA T A and LEE T H. «Allergic to Generics». Ann Intern Med 2004; 141 : 126-130.

8. WILDER BJ et al. «Effect of food on absorption of Dilantin Kpaseals and Mylan extended penytoin sodium

capsules». Neurology 2001 ; 57 : 582-9.

9. MAKUS K.G. «Generic Substitution of Antiepileptic Drugs : Preliminary Observational Reports of Lamotrigine

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10. WILNER AN. «Therapeutic equivalency of generic antiepileptic drugs : results of a survey». Epilepsy Behav

2004 ; 5 : 995-998.

11. BURKHARDT R.T. et al. «Lower phenytoin serum levels in persons switched from brand to generic phenytoin».

Neurology 2004; 63 : 1494-1496.

12. DHANARAJ et al. «Non-equivalence of bioavailability between generic and branded form of Sodium valproate».

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13. REIFFEL J.A. and KOWEY PR. «Generic antiarrhythmics Are not Therapeutically Equivalent for the Treatmet of Tachyarrhythmias». Amer J Cardiol 2000 ; 85 : 1151-1153.

14. CATTANEO D. et al. «Generic cyclosporine formulations : more open questions than answers». Transplant

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15. YU BP, CHONG YS, MAGUIRE GA. «Is generic fluoxetine effective ?». J Affect Disord 2004 ; 81 : 185-6.

16. MOFSEN R. and BALTER J. «Case Reports of the Reemergence of Psychotic Symptoms After Conversion from

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17. PEREIRA J A et al. «Are Brand-Name and Generic Warfarin Interchangeable ? Multiple N-of-1 Randomized,

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19. NIV Y. «Comparison of Proton Pump Inhibitor-Based Triple Therapy with Losec and the Generic Drug,

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20. CICERO T J et al. «Rates of abuse of tramadol remain unchanged with the introduction of new branded and

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21. CHEETHAM TC. Et al. «Successful Conversion of Patients With Hypercholesterolemia From a Brand Name to a Generic Cholesterol-Lowering Drug». Am J Manag Care 2005 ; 11 : 546-552.

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24. AMIT G et al. « Efficacy of Substituting Innovator Propafenone for Its Generic Formulation in Patients With

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25. LAMBERT PA et al. «Pharmaceutical Quality of Ceftriaxone Generic Drug Products Comparedwith

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26. HERMENTIN P. et al. «Comparative analysis of the activity and content of different streptokinase preparations».

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27. TAHMASSIAN R. , VAN DER ZEE PH. «De patiënt had toch gelijk». Pharm Weekbl. 2005 ; 26/27 : 877.

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29. TROTTER L et al. «Are all aciclovir cream formulations bioequivalent ?». International Journal of

Pharmaceutics 2005; 304 : 63-71.

30. WEIR R E et al. «Variability in the content of Indian generic ciprofloxacin eye drops». Br J Ophthalmol 2005; 89: 1094-1096.

31. SPINO M et al. « Dissolution and in vivo evidence of differencies in referen

 

Après le récent problème posé par l'Héparine à bas poids moléculaire (131 morts! dans le monde), frelatée par un fournisseur chinois et pourtant fabriquée sous contrôle d'un grand fabriquant pharmaceutique américain(a), la contrefaçon attaque les marchés occidentaux et la CEE découvre ses limites quant au contrôle de leur entrée dans l'Union Européenne (cf le 4ème problème de ce texte)

 

 

Les génériques posent quatre problèmes :

 

Le 1er problème:

Les excipients à effet notoire

Bon nombre de laboratoires sont obligés de modifier leurs formules princeps pour faire disparaître certains excipients à effet notoire devant l'accumulation d'effets indésirables fournis par la pharmacovigilance, et parfois l'AFSSAPS les oblige à cette modification.

Nous aimerions comprendre pourquoi l'AFSSAPS valide des génériques qui comportent des excipients à effet notoire quand le princeps n'en contient pas et que d'autres génériques de ce même princeps n'en contiennent pas non plus !

 

Le deuxième problème :

Les génériques peuvent voir leur composition varier de 80 à 125 % de produits actifs d'un fournisseur à un autre.(f)

Des chercheurs demandent aux autorités sanitaires de ramener cette fourchette de 90 à 113 %.

Cette marge correspond à la comparaison des aires sous la courbe de la concentration maximale du produit par rapport à la vitesse à laquelle cette concentration maximale est obtenue dans le sang du patient volontaire et celle obtenue par le princeps dans son brevet.

C'est les analyses du sang et de l'urine obtenues sur au maximum 30 volontaires sains en un jour de prise qui suffisent à établir la qualité du générique! Cela n'est bien sûr pas nécessaire si le générique est une vraie copie.

La bioéquivalence du générique est alors considérée comme établie si elle respecte la fourchette.(b). Dans ces conditions, on ne peut connaître l'effet de l'accumulation des adjuvants et excipients chez un malade souvent polymédiqué!

 

Cette fourchette est responsable de cette variation d'efficacité constatée dans certaines pathologies, comme l'épilepsie (f,i), mais aussi en cardiologie...

 

Le troisième problème :

La multiplication du nombre de génériques du même princeps (en moyenne de 20 à 30).

Différentes équipes le confirment: plus l'offre augmente, plus la consommation croit! (e)

Autrement dit, plus il existe de génériques d'une molécule plus celle-ci est consommée. Effet pervers !

Une étude suédoise, pays dont les registres de pharmacovigilance et de santé publique sont en Europe les milieux établis, remarque que pour 1 % de prise de marché par un générique, le nombre d'effets secondaires liés à l'accumulation des produits est de 24,74 % par an. Cette étude effectuée sur quinze molécules aboutit à ce constat chez 50 % d'entre elles.(e)

 

Le quatrième problème :

La contrefaçon dont la qualité s'améliore.

Un livre récemment publié "la contrefaçon : un crime organisé " aux éditions J.-C.Gawsewitch écrit par Pierre Delval est terriblement éloquent concernant la contrefaçon des médicaments.

Les contrefaçons sont fabriquées dans certains pays dont la technologie leur permet d'accéder à un certain niveau de perfection comme la Thaïlande, l'Inde, la Corée du Sud ou la Chine.

Ces contrefaçons peuvent être de qualité inégale soit semi-professionnelle avec des substances correctes mais en quantité incorrecte ou contenant des substances inactives voire toxiques, soit professionnelle presque conforme à l'original mais sans étude de bioéquivalence. Or cette bioéquivalence pour les génériques officiels est obtenue sur des volontaires sains, jeunes, prenant la dose nécessaire pour un seul jour.(c). Cette contrainte n'est pas suffisante pour que ces pays se l'imposent.

Comme l'évoque Pierre Delval dans son livre, on peut les considérer comme des génériques illicites.

Il devient ainsi de plus en plus facile de faire pénétrer des contrefaçons d'un princeps dans un marché où le nombre de génériques de cette molécule est trop élevé.

Les lois indienne et chinoise (3 milliards de personnes) ne reconnaissent pas les droits de propriété intellectuelle et pour eux les brevets ne couvrent que les procédés de fabrication et non les produits eux-mêmes.

Le congrès récent de la fédération européenne des industriels de la pharmacie confirme les propos de Pierre Delval. Il montre que plus de 4 milliards de boites de "faux" médicaments ont été saisies en 2007 aux frontières de l'union européenne (h).

 

Dans le commerce des médicaments "officiels", des transferts de boîtes sont effectués au sein de l'Europe pour les reconditionner et les adapter aux marchés de chaque pays et ajouter une notice d'utilisation dans la langue du pays.

Cette fédération demande de cesser ce reconditionnement car c'est une technique utilisée par des distributeurs pour acheter des médicaments dans un pays de l'Union et les revendre dans un autre et cela favorise l'introduction de contrefaçons dans la chaîne de distribution.

Pour un journaliste anglais de « The Telegraph »(g), dans certains pays comme la Russie, 30 % des médicaments sont frelatés et pourtant distribués dans des réseaux officiels. Il estime que les médicaments contrefaits sont responsables de 500 000 morts par an dans le monde

La France peut apparaître protégée par rapport à d'autres pays de l'Union Européenne, grâce à son réseau de distribution qui ne comporte que trois grands distributeurs pour une centaine en Grande-Bretagne ou en Allemagne. C'est d'ailleurs en Grande-Bretagne que les premiers problèmes avec des médicaments génériques contrefaits distribués dans les réseaux officiels sont apparus selon la fédération européenne des industriels du médicament.

ll est donc beaucoup plus facile de commercer illégalement sur un marché de génériques trop ouvert.

L'actualité récente nous a mis en lumière, en juin 2008 à Lyon, les agissements d'officines clandestines de faux médicaments contre le cancer et la sclérose en plaque avec des produits de base provenant de Belgique.

Ce n'est que la phase visible de l'iceberg.

 

 

Que faut-il donc faire en pratique ?

 

 

En pratique médicale quotidienne

 

Avant de changer de traitement (pour inefficacité ou allergie ou tout autre problème) ou de proposer un traitement plus risqué pour le patient ou avant d'installer une nouvelle cascade thérapeutique, plusieurs mesures peuvent être envisagées par le médecin :

a -- d'abord écouter les patients et ne pas balayer d'un revers de main leurs commentaires sur ce sujet

b -- vérifier les ordonnances du patient pour connaître les substitutions effectuées par le pharmacien

c -- revenir au princeps si le patient l'a déjà pris et vérifier à nouveau le résultat obtenu

d -- privilégier les génériques issus de grands groupes pharmaceutiques reconnus soucieux de conserver une bonne image auprès des autorités, des médecins et du public

e -- utiliser dans une classe thérapeutique, un produit princeps reconnu dont le marché de vente est trop faible pour être génériqué.

f -- rendre au médecin la possibilité de maîtriser ou d'imposer le choix de son médicament générique prescrit pour éviter la rotation des génériques (pour l'instant c'est le pharmacien qui détient légalement cette clé); le médecin peut éventuellement écrire « ne pas substituer » devant le générique que prend régulièrement son patient et dont le résultat est pour lui efficient. Cette attitude est d'ailleurs recommandée dans certains pays pour l'usage des génériques chez les épileptiques (i).

 

 

Sur le plan législatif:

 

Les médecins peuvent demander à l'Etat français et à la Commission Européenne :

- De fixer un prix plancher par molécule pour que la concurrence entre les prix d'un princeps (s'il aligne ses prix) et son générique ne soit pas faussée comme aujourd'hui par la politique d'incitation financière de prescription des génériques.

En France le marché économique des génériques est moins lourd que dans certains pays comme les États-Unis où le prix du médicament est nettement plus élevé; la France est depuis longtemps considérée comme le pays occidental où les médicaments sont les moins chers.

- Demander une amélioration de la Loi en réduisant la fourchette de bioéquivalence de 90 à 113 %

- Demander à connaître les laboratoires pharmaceutiques qui s'engagent à ne fabriquer que de vraies copies voire des copies similaires dont seul l'excipient change et que celui-ci ne soit pas un excipient à effet notoire.

Les médecins et les pharmaciens ont d'autres soucis et responsabilités que d'aller vérifier si un médicament générique peut éventuellement contenir des excipients à effet notoire!

- Réduire drastiquement le nombre de génériques par principe actif, d'abord en éliminant tous ceux qui comportent des excipients à effet notoire.

Cette mesure permettrait de limiter les confusions, les effets indésirables d'accumulation de produits que les patients ne savent plus distinguer d'une boîte à une autre et les surcoûts financiers directs et surtout indirects (perte d'emploi, de permis de conduire chez les épileptiques, les dépressifs, les cardiaques... par exemple) que cela induit.

 

Les suédois,(e) dans leur enquête citée plus haut, posent la question de l’intérêt économique des génériques devant l’accumulation d'effets secondaires évidemment coûteux.

L’Europe se devrait de la poser et imposer des changements dans la validation et la diffusion des produits génériques, cela aurait un effet positif sur les contrôles de qualité des usines des pays d'Asie et retentirait aussi sur les marchés illégaux qui sévissent dans les pays en voie de développement

 

Nous rappellerons à nos dirigeants que le principe de précaution, instauré dans la loi française, doit s'appliquer pour des produits de santé, et s'ils savent utiliser ce principe pour leur fonctionnement politique, ils le doivent pour leurs concitoyens.

 

Si la réglementation européenne s'accordait avec ce fameux principe de précaution, elle devrait prendre de telles mesures et nous pourrions, nous médecins et les malades du fait d'une information transparente, accepter sans restriction l'usage des génériques et développer le résultat économique en cours (un milliard d'euro en 2007 pour la France, bien que les 82% de pénétration des génériques établie en 2007(d) réduisent les espérances d’accroître les gains futurs).

Cela permettrait de mieux contrôler ce que les douanes françaises et l'AFSSAPS savent déjà, l'entrée massive et incontrôlée de la contrefaçon dans l'Union Européenne. Cette contrefaçon est apparue d'abord en vente sur internet puis progressivement dans les circuits officiels, lors des nombreuses manipulations de reconditionnement des boîtes au sein de l'Union (pour s'adapter à chaque marché des pays européens) et pour des molécules qui ne sont plus de confort.

 

Bibliographie :

(a) le Monde du 02 05 2008

(b) Consensus cardio pour le praticien, Pr Y.Juillière n°33 – novembre 2007

nLes génériques : une vraie copie ou une mauvaise contrefaçon ?

nLes génériques : aspects juridiques, questions éthiques

(c) La Lettre du Pharmacologue 2005. 19(3) 87-94

(d) Le quotidien du médecin, vendredi 6 juin 2008

(e) Le médecin spécialiste n°6/oct 2007 revue belge

(f) Biraben, Epilepsies, vol.19, n°1, janv,fév,mars 2007

(g) Le quotidien du médecin, jeudi 15 mai 2008

(h) Les Echos du vendredi 20 juin2008

(i) AFSSAPS du 11 03 2008 sur la substitution des médicaments anti-épileptiques

La contrefaçon: un crime organisé de Pierre Delval éd. J.C Gawsewitch 2008

STP pharma pratiques 11 (2) 89-101 2001

La Lettre du Pharmacologue 2001. vol15(n°1-2) 4-9

Olling et al, Drugs Dispos 1999; 20: 19-28

Sciences et avenir: le guide des 1000 médicaments génériquesn°669 novembre 2002

Sciences et avenir: n°726 Août 2007

Site internet de l’EFPIA

 

Bonjour aux personnes qui envoient des commentaires et merci pour le débat

Avant de poursuivre le dialogue sur les génériques, sachez que l'auteur de ces
lignes n'a aucun conflit d'intérêt récent ou ancien, personnel ou familial avec un quelconque laboratoire.

Prendre en charge et écouter des patients tous les jours de la semaine me permet de faire des constatations, de poser des questions et d'espérer des réponses qu'aucun vrai débat public n'a apporté sur ce sujet.

Par ailleurs je connaîs très bien les effets placebo et nocebo, les utilise, les enseigne et prescris des génériques, et c'est parce que je prescris des génériques que j'ai remarqué (comme nombre de mes collègues) de telles variations d'efficacité lors de changements de certaines marques de génériques .

Je suis surpris que l'on qualifie ce billet d'anti-génériques, il a été au contraire écrit pour provoquer un débat dans le but d'améliorer la pratique de nos collègues qui vivent ce que je décris au quotidien .

Il ne serait donc pas possible d'aborder ce sujet sans le caricaturer .

Ne lisez pas que ce qui vous fait plaisir de lire ou qui conforte vos opinions déjà tranchées

On accepte que les génériques des anti-épileptiques puissent poser des problèmes, la Ligue française contre l'Epilepsie a d'ailleurs publié en juillet 2007 un manifeste sur ce sujet que je vous invite à lire. Certains pays européens ont interdit la substitution. Mais il n'est pas souhaitable de poser la question des effets cliniques des génériques des béta-bloquants, antalgiques ou antibiotiques etc
Il est très perturbant pour un médecin de terrain d'apprendre par son patient que le passage de son princeps à un générique a induit un oedème de Quincke, sans parler de son sentiment de responsabilité.

Parmi les exemples de patients cités dans l'article, certains ont décrit leurs symptômes, alors qu'ils étaient sous génériques, lors d'une rotation de marques de génériques...
Sachez aussi que des chercheurs, dans les pays très prescripteurs des génériques, ont constaté que la fourchette acceptée mondialement de -20 à +25% de variation de principe actif en bioéquivalence ( ce qui lors d'une rotation de marques de génériques peut conduire tout de même à des variations de -45 à +45%!!) devrait être ramenée de -10 à +13%, il ne s'agit donc pas d'un discours isolé.

Quant à parler de la baisse de 90% du prix du princeps aux USA, c'est oublier l'énorme différence de prix pour une même boite de médicament entre ce pays et la France. La France est d'ailleurs considérée comme le pays européen où les médicaments sont les moins chers.

Lisez d'ailleurs l'article de mon collègue cardiologue (chef de service à Nancy) qui semble partager mon point de vue, et revient sur les textes de loi qui acceptent que les différents sels, esters, éthers, isomères ou
mélange d'isomères d'un principe actif soient considérés comme ayant la même composition qualitative en principe actif!! Ce qui est contraire à l'enseignement de base de la pharmacologie.

 

Le commentaire de Pierre est intéressant: puisqu'il n'existe que 2 ou 3 fabricants, dit-il, pourquoi avoir 10 à 15 noms, couleurs, forme de boites et de produit d'une même substance au risque de perturber nos seniors et pas seulement eux! et d'introduire une iatrogénie supplémentaire. Nous ne sommes justement pas dans le domaine de la PUB!

Un seul moyen pour rassurer malades et médecins, et continuer de développer les génériques dans de bonnes conditions, (car effectivement cette économie est nécessaire) ne faire que de vraies copies car les princeps ont subi un lourd cahier des charges bénéfices/effets secondaires sur une "recette" donnée ce qu'aucun "ersatz" n'a réellement eu besoin de prouver.

Certains génériqueurs en ont conscience et s'engagent à produire de vraies copies , ils ont signé récemment semble-t-il une charte dans ce sens, nous nous débrouillerons avec les effets secondaires de ces produits et des princeps, cela nous suffira!

Depuis 10 ans, chaque "réforme" de la Sécurité Sociale appuie plus fort que les précédentes sur la pédale des médicaments génériques, prétendue source de toutes les économies de santé. Dans le même temps, les médecins, indisciplinés par nature, sont publiquement fustigés pour ne pas en prescrire suffisamment, la France étant dans ce domaine un des plus mauvais élèves de la classe des pays industrialisés. Ou plutôt il leur est reproché ne pas prescrire assez de médicaments "généricables", seule condition nécessaire et suffisante, puisque le pharmacien s'empressera aussitôt de corriger le vilain comportement du prescripteur. Il est en effet admis de façon consensuelle - on dira plutôt «il est politiquement correct de penser» - que le médicament générique est le même que le vrai, mais moins cher. Les médecins qui doutent, les malades réticents sont donc de mauvais citoyens, car il est patent que les différences d'efficacité et de tolérance alléguées ici ou là «ne relèvent que du domaine du psychologique». Au contraire, le pharmacien qui substitue sans état d'âme un... "substitut" (ersatz, en allemand) au même prix (...de vente à la Sécu, mais pas forcément d'achat à son grossiste...) ou même parfois plus cher que le vrai, est le modèle de vertu que nos politiques voudraient voir tout un chacun imiter.

Or chacun d'entre nous a pu constater (non pas une fois, non pas dix fois, mais de multiples fois) des différences d'efficacité et/ou de tolérance entre un médicament et ses génériques. Ceci est d'ailleurs un phénomène attendu, quand on sait déjà, pour un même produit, les différences que l'on peut observer d'un lot de fabrication à l'autre (un bon exemple : les flushs après infiltrations). Mais il est des cas où la substitution - et surtout le changement permanent de fournisseur de générique - se fait au détriment de la qualité des soins, voire de la sécurité du patient :

- cet homme de 75 ans prend régulièrement un bêtabloquant, (générique, donc il n'est pas suspect d'y être hostile) et à l'occasion de vacances, celui-ci est renouvelé dans une autre marque. Au premier comprimé de cet autre produit, pourtant supposé être le même au même dosage, il va être contraint de rester au repos toute la journée avec un pouls ne parvenant pas à dépasser 40.

- cette femme habituée à son antalgique de niveau deux fait confiance à son médecin traitant et accepte de prendre le médicament générique qu'il lui prescrit. Elle développe un rash cutané par réaction à l'excipient.

- ce patient diabétique rapporte à son médecin traitant que l'équilibre de sa glycémie est plus instable depuis que son traitement est "génériqué".

- ce médecin prescrit en toute bonne foi un anti-hypertenseur générique et est appelé par les urgences pour un œdème de Quincke chez son patient.

- cette pharmacienne ne comprend pas qu'à l'ouverture des blisters de ce générique à base de Dextropropoxyphène, les gélules s'auto-détruisent une fois sur 2

Tous ces exemples sont véridiques, certifiés, et loin d'être exceptionnels. De plus en plus de patients refuseraient les génériques s'ils ne subissaient un véritable matraquage médiatique, sans parler de la pression de leur pharmacien. Mais c'est "pour la bonne cause"...

La plupart des rhumatologues ont été formés aux essais cliniques, pratiquent l'Evidence Based Medicine, et ne sont pas vraiment prêts à gober sans preuve scientifique que deux médicaments sont équivalents, voire identiques. Lors de l'instauration de la politique du "tout générique" en 2002 (2), nos autorités expliquaient que les seuls essais cliniques nécessaires pour les génériques consistaient à établir la bioéquivalence avec la spécialité de référence : le générique se doit d'avoir le même profil pharmacocinétique dans l'organisme (c'est à dire que le principe actif est absorbé et éliminé à la même vitesse). On considère alors que si les profils pharmacocinétiques sont similaires, l'efficacité et la sécurité des deux produits seront similaires! Mais bien sûr ceci n'a jamais été testé...

Pourquoi par exemple les excipients sont-ils différents dans les génériques ? La réponse officielle met en cause l'ancienneté des formules de fabrication du médicament original (pour certaines datant de trente à quarante ans), sachant que «les génériqueurs arrivent à faire mieux avec des excipients industriellement mieux adaptés». Mais en réalité ces changements d'excipients tiennent au fait que leurs machines ne sont pas les mêmes, et qu'un process de fabrication n'est valable que sur un outil industriel donné (2). Le génériqueur dispose donc des mêmes ingrédients (du moins pour le principe actif), mais ni de la recette ni de la machine qui permettrait d'avoir exactement la même formulation.

L'affirmation d'identité entre le médicament générique et le "vrai" est donc un mensonge, car il n'y en a aucune preuve scientifique, au contraire, ce que les pouvoirs publics connaissent depuis longtemps. Par exemple en 2007 (3), une étude française a voulu vérifier l'hypothèse de l'apparition plus fréquente de crises d'épilepsie chez des patients pourtant bien équilibrés jusque-là avec leurs médicaments princeps. Cette étude menée par AFSSAPS auprès de 300 neurologues a mis en évidence chez les patients de la moitié d'entre eux, des cas de récidives et/ou d'aggravations de crises ou encore l'apparition d'effets secondaires nouveaux. On a montré à cette occasion que la variation d'effet du principe actif peut aller de - 20 % à + 25 % d'un générique à l'autre en fonction notamment des modes de fabrication, de la galénique et des excipients utilisés! L'un des experts de la Commission de pharmacovigilance de l'AFSSAPS confirmait aussi que pour les médicaments antiépileptiques (mais pourrait-il en être différemment pour les autres classes thérapeutiques?), il n'y avait même pas eu d'études de bioéquivalence entre les différentes préparations, car il n'y avait pas de financement prévu pour cela! L'ajustement thérapeutique, souvent très fin, qui permet à ces patients de ne pas déclencher de crise comitiale, est donc rendu quasi impossible avec les génériques, et encore plus du fait de leur rotation au gré des renouvellements (voir la mise en garde de la LFCE dans son communiqué de juillet 2007 concernant les génériques ). De plus en plus de signalements en ce sens ressortent des recueils de pharmacovigilance en France (1). Cette évaluation française est d'ailleurs confirmée par les agences sanitaires des pays habitués, depuis bien plus longtemps que nous, à prescrire des génériques (pays scandinaves et anglo-saxons). Déjà la Suède et la Finlande, bientôt l'Espagne et l'Italie commencent à interdire les génériques chez les épileptiques.


Les problèmes que pose cette situation

L'édifice de la validation et de l'enregistrement des génériques, construit à la hâte et pour les besoins de la cause, est un défi aux raisonnements scientifiques que pourtant l'on nous impose constamment, car il ne repose sur aucun véritable contrôle de qualité ni sur des études biologiques effectuées sur des malades, mais seulement sur des volontaires sains. De plus, les études de bioéquivalence sont réalisées à faible posologie et le plus souvent à dose unique, ne permettent pas de mesurer les effets de l'accumulation des produits (3).

On découvre parfois que des études avaient été réalisées, mais qu'aucune publicité n'en avait été faite. Ainsi une étude publiée en 2002 a comparé les effets indésirables du Zyloric® et ceux d'allopurinol en génériques. On a mis en évidence une proportion plus importante d'effets indésirables cutanés avec les génériques : notamment les personnes ayant des antécédents allergiques présentaient 24% d'atteintes cutanées sous génériques contre 6% sous Zyloric®. Les excipients dits "à effet notoire" les plus souvent impliqués sont : l'huile d'arachide, l'huile de soja, la lécithine de soja, le sorbitol (1). Autre exemple, une étude de biodisponibilité du vérapamil, randomisée en double-aveugle avec le médicament de référence versus deux génériques a été menée chez des sujets sains jeunes et chez des patients âgés hypertendus. Alors que la bioéquivalence était retrouvée chez les sujets jeunes, l'un des génériques montrait chez les sujets âgés une augmentation de la concentration sérique maximale de 77% par rapport au princeps! D'où un risque fortement majoré avec le générique d'accumulation ce qui, pour un médicament déjà pas complètement anodin, peut rendre le traitement franchement dangereux... et ce qui amène à se poser des questions sur notre réelle connaissance de la biodisponibilité d'une molécule chez un malade (1). Il y a plus de dix ans, les États-Unis avaient mené une enquête sur un produit bien connu des rhumatologues : le piroxicam. Cette analyse fine des différents génériques disponibles aux USA concluait à reconnaître seulement un tiers d'entre eux comme strictement équivalents au Feldène®.

Bien sûr on nous rétorquera qu'effectuer de vraies études dose-équivalentes entraînerait un surcoût des génériques et leur ferait perdre tout leur intérêt économique. Mais quel intérêt économique existe-t-il à prendre des produits moins chers si on doit augmenter les doses pour maintenir le même résultat? Comment éviter les aléas thérapeutiques induits par des changements de marques de génériques d'une pharmacie à une autre, d'un département à l'autre, d'un mois sur l'autre, etc.? Pourquoi autoriser autant de génériques différents pour une même molécule, sachant que leur prix ne va varier que de quelques centimes d'euro? Comment gérer chez les seniors le risque d'erreur de médicament à cause de la multiplicité des couleurs des comprimés, des boîtes, des formes galéniques, etc., ainsi que les conséquences que cela peut induire sur leur qualité de vie? Quand on nous parle de mieux dépister les iatrogénies, celle-ci est quand même évidente et prévisible! Et combien, au final existe-t-il de coûts secondaires induits par cet à-peu-près thérapeutique censé générer des économies? « Où se situe l'économie attendue, si en raison d'une crise d'épilepsie, certains patients retournent aux urgences, perdent leur permis de conduire, voire leur travail ?» (3). Placée face à cette problématique, l'AFSSAPS a effectivement prévu d'informer rapidement les médecins et les pharmaciens de ce risque, les laissant finalement seuls face à leur responsabilité! Car en plus il faut savoir que le prescripteur reste responsable même en cas de substitution par le pharmacien. Certains médecins ont beau mentionner depuis longtemps sur leurs ordonnances «la substitution ne peut se faire que sous la stricte responsabilité du pharmacien», seule la mention «ne pas substituer» a une valeur légale... pour peu que le pharmacien s'y conforme. On est quand même parfois surpris de l'avis de certains chercheurs : «cet écart, de - 20 % à + 25 % d'un générique à un autre, est une valeur acceptable pour la plupart des maladies mais trop large pour les médicaments antiépileptiques où la précision thérapeutique est extrême» (3). Est-ce à dire que le médecin doit admettre et prévoir sous sa responsabilité les conséquences de ces variations sur la tension artérielle, le rythme cardiaque, la glycémie, l'efficacité des antibiotiques ou des antalgiques, au nom d'une simple économie ?

Quand on sait qu'un Laboratoire a passé des années à mettre au point un produit en respectant un cahier des charges lourd, détaillé, coûteux et incertain pour faire passer à la molécule toutes les étapes de validation de la phase 1 à la phase 4, puis l'obtention de l'AMM et enfin celle du remboursement, on peut certes comme les autorités sanitaires regretter la démarche parfois commerciale voire agressive de certaines firmes qui poussent à sortir des recommandations ou de l'AMM pour étendre leur marché. Mais c'est oublier un peu vite que la démarche industrielle qui cherche, prend des risques et trouve, est nécessairement suivie d'une démarche de commercialisation, faute au états des pays industrialisés d'avoir eux-mêmes assumé ce type d'activité. Encadrer et contrôler une industrie finalement lucrative, certes, fixer des règles simples de bonne conduite, d'accord, mais remettre en cause la règle du jeu d'une manière aussi risquée et finalement peu morale au motif d'économies minimes et à court terme n'est pas vraiment porteur d'avenir.

Ainsi, ne pas exiger de celui qui copie un médicament, qu'il respecte strictement le cahier des charges de la fabrication du princeps, entraîne pour le consommateur une prise de risque qui s'apparente à du laxisme. C'est faire fi de cette alchimie qui a ses raisons d'être en termes de pourcentage précis de produits actifs, d'excipient capable de les stabiliser, de les rendre digestibles, de faciliter leur absorption, de limiter leurs effets secondaires, etc., et qui a fait partie intégrante du développement du médicament initial. Essayez en double aveugle de faire croire à vos enfants que les pâtes à tartiner chocolatées vendues dans les grandes surfaces ont le même goût que leur Nutella®. Pourtant sur l'étiquette, la composition est la même!

Que peut on proposer pour réduire les coûts des médicaments?

Dans une société où les grandes marques luttent à grands frais contre les contrefaçons n'était-il pas plus simple, plus rationnel de proposer (imposer ?) aux Laboratoires pharmaceutiques, lorsqu'une licence est arrivée à son terme, une poursuite d'exclusivité, ou un partenariat avec un fabricant de génériques pour que le médicament princeps continue effectivement d'être produit tel quel, mais avec une réelle baisse de prix? Ou même carrément, comme pour les pièces détachées automobiles qui doivent être disponibles pendant dix ans après la fin de production du modèle, "inciter" le Laboratoire pharmaceutique à poursuivre pendant dix ans voire plus la fabrication de son produit dont le brevet est tombé dans le domaine public, à un prix fixé par les autorités sanitaires? Les idées de contrepartie ne manquent pas, telles des négociations tarifaires plus favorables pour le lancement de leurs nouvelles molécules. Certains Laboratoires ont d'ailleurs cherché à aligner spontanément leur prix sur le prix du générique le plus bas, mais il semble - bien que cela paraisse aberrant - qu'on leur ait imposé un délai de deux ans avant d'y être autorisés., et il ne devrait pas exister de pressions ou de sanctions à prescrire ces princeps.

Pourquoi alors ne pas, comme le défend la revue "Prescrire", libeller les prescriptions exclusivement en DCI? Mais là aussi, il faudrait définir la norme de fabrication la plus sûre (celle au meilleur rapport bénéfice/risque), limiter le nombre de génériques commercialisés par molécule, contrôler plus sérieusement les fabricants pour éliminer les ersatz et le risque de voir arriver tout et n'importe quoi sur le marché, comme cela semble malheureusement être le cas en ce moment. Sans parler du honteux trafic de faux médicaments qui s'étend dans les pays sous-développés, notamment d'Afrique et d'Asie : mais on estime déjà à 10 % leur pénétration sur le marché français des médicaments non remboursés et notamment sur internet! On ne nous fera pas croire que cette contrebande n'est pas plus facile à dissimuler au milieu de dizaines de génériques, que face à un seul médicament encore protégé par ses brevets.


Que veut l'Etat ?

Réduire les dépenses de santé, on l'a bien compris. Mais pour traiter au moindre coût la santé des citoyens, vaut-il mieux prendre le risque de voir se multiplier un jour les plaintes pour négligence, perte de chances, empoisonnement, etc., ou au contraire privilégier d'emblée la thérapeutique éprouvée qui limite quand même le risque de scandales et de surcoûts futurs? Quand on compare les bouts de chandelles économisés par les génériques, modestes et limités mais objet de toute l'attention médiatique autour d'une mise en scène théâtralisée, et les conséquences potentielles qui ne manqueront pas un jour, par leurs effets directs et collatéraux, d'être interprétées comme des négligences, ce jeu en vaut-il la peine ? À vouloir réduire les coûts sans vigilance ne prépare-t-on pas des risques sanitaires, donc de futurs procès, en occultant l'augmentation du risque d'accidents iatrogènes et surtout les conséquences directes et indirectes de thérapies devenues, sans que l'on s'en aperçoive à temps, insuffisantes comme on l'a vu pour les anti-épileptiques? Après l'affaire du sang contaminé, les procès contre les fabricants de tabac, les scandales de l'amiante, on est étonné de voir ainsi fouler aux pieds, pour quelques euros d'économie, le cher Principe de Précaution, parapluie pourtant très efficace inventé par les politiques et les hauts fonctionnaires essentiellement à leur propre usage. Espérons que cette politique de courte vue ne les conduise pas à de futures désillusions!


Bibliographie :

1 - La Lettre du Pharmacologue 2005. 19(3) 87-94

2 - Sciences et avenir: le guide des 1000 médicaments génériques n°669 novembre 2002

3 - Sciences et avenir: n°726 Août 2007