Le blog d'Eric Gibert

Après les réactions et les débats provoqués par le dossier générique du journal « La Croix » daté du 21.11.2008),  il est nécessaire de préciser certains points 

Il n'a jamais été question de mettre en doute les qualités de fabrication des médicaments génériques. Les industriels de ce marché ont un cahier des charges qu’ils respectent et les organismes de contrôle font leur travail.

Le point fondamental posé par ce dossier tourne autour de la définition légale des génériques :

En réalité, il existe actuellement 3 types de génériques :

• Le générique “copie”, même molécule, même quantité, même forme galénique, même excipient et souvent même fabricant ;

•Le générique “essentiellement similaire” : l’excipient change, mais pas le principe actif ni la forme galénique qui doit être bio équivalente à l’original

Jusqu’en 2004, seules ces 2 formes existaient leur utilisation s'effectuait sans arrière-pensée, dans la mesure où ils étaient quasiment identiques à l’original.

Mais le respect des règles de fabrication ne permet probablement pas de substantielles économies et la montée en puissance des génériques étant jugée trop lente, le législateur décide de déréguler, et en 2004 il modifie la loi, c’est dans l’air du temps !

Cette  loi du 13 août 2004 portant réforme de l’assurance maladie élargit la notion de principe actif. Elle dispose en effet que les différents sels, esters, éthers isomères, mélanges d’isomères, complexes ou dérivés d’un principe actif sont regardés comme ayant la même composition qualitative en principes actifs.

L’exigence de similitude du générique au princeps ne vise donc plus que les excipients

• Le générique “assimilable” apparait : la forme galénique change (exemple : gélule à la place de comprimé), la forme chimique du principe actif change souvent aussi (exemple : sel au lieu de base).

En élargissant le champ d'inclusion des principes actifs, on a introduit la notion de médicaments assimilables. Pour tout étudiant en pharmacie ou en médecine, professionnel du médicament, cette assimilation n'est pas acceptable : elle est fausse !

C'est ainsi que l'on doit accepter une marge de variabilité par rapport au princeps de -20 à + 25 % de produits actifs ce qui, notons le, représente une variation de 1/5 à 1/4 de produits actifs par rapport au princeps, dose déjà non négligeable.

Mais lors d’une rotation de marques de génériques, la variation peut potentiellement atteindre les -45 à + 45 %.

Ce débat autour des génériques « assimilables » est devenu nécessaire car depuis deux ans la pénétration des génériques a augmenté nettement et atteint 82 % en 2007 : de fait les effets indésirables, les efficacités relatives constatées ponctuellement auparavant apparaissent de plus en plus fréquentes.

Pour tous les médecins la notion de placebo/nocebo est bien connue, elle était, au début, communément opposée aux malades. Pour tous les médecins les génériques étaient : « du pareil au même ».

Il est cependant du devoir des médecins d'écouter les patients et d'entendre leur plainte. Maintenant l’information passe mieux et on découvre les approximations ; il est devenu difficile de tenir cette seule ligne d'explication du fait de l'accumulation des effets retrouvés.

Certes cela ne pose pas un risque majeur, vital comme cela était souligné dans le dossier, bien que pour les patients épileptiques le risque est évalué comme important et pour les pathologies cardio-vasculaires cela nécessite d'être vérifié.

Comme le souligne le professeur Jean-Paul Giroux dans l'article, les seules études scientifiques sérieuses ayant montré un problème concernent les antiépileptiques et certains immunosuppresseurs utilisés après une greffe.

Évidemment pour des pathologies considérées comme moins importantes, aucune étude sérieuse n'a réellement été menée, et on accepte classiquement que la variation peut être considérée comme mineure. Pourtant si on admet des risques pour ces 2 classes de produits ce ne sont que les conséquences des définitions citées plus hauts. En vertu du principe de précaution, on ne comprend pas pourquoi il existerait deux poids et deux mesures.

Une autre problématique est  l’existence d’un trop grand nombre de génériques par molécule (10 à 30) ce qui favorise la rotation des marques de génériques et les risques cités plus haut sans compter la fréquence des changements d'aspect des médicaments en termes de forme, couleur, goût

Cela perturbe les patients en particulier les personnes âgées, car ces dernières reconnaissent leurs médicaments plutôt par leur forme et leur couleur que par leur nom. On constate une augmentation des risques de surdosage, d'effets indésirables ou de non prises de traitement pourtant nécessaires.

Un exemple évoqué dans l'article est celui des difficultés à faire avaler par des enfants les sirops d'antibiotiques dont le goût et la texture sont jugés très mauvais.

Les autorités sanitaires disent n'avoir pas de retour de la base sur ces éventuels effets et que les avis sont donc ponctuels et ne peuvent servir à une analyse globale.

 Ils oublient que les médecins qui sont confrontés quotidiennement à ces problèmes n'ont ni le temps ni le courage de remplir un papier de pharmacovigilance à chaque fois qu'ils ont un retour possible lié aux génériques.

D'autant qu'ils ne peuvent faire rapidement une analyse de la totale responsabilité des génériques dans les symptômes évoqués par le patient. De plus ils craignent une paperasserie rétroactive à la déclaration qu’ils ne pourront assumer.

Alors tant que la loi le leur permet encore ils écrivent à la demande du patient ou par conviction devant la ligne du médicament : « non substituable ».

L'absence de retour ne suffit pas à conclure qu'il ne se passe rien. Nos autorités devraient écouter les doléances de la base.

Les auteurs de l'article demandent que des études bien faites, en dehors de tout lobbying, soient mises en place et ils ont raison.

Mais qui sera l'organisme payeur ?  

Il existera un problème de surveillance des effets secondaires, lorsque certains princeps vont disparaître ou être retiré du marché par le laboratoire créateur. À ce jour il incombait à ce dernier la responsabilité de la surveillance de toutes les molécules contenant le même principe actif et donc ses génériques. Il faudra ainsi créer un comité de surveillance particulier au sein des organismes habilités.

Il est faux de dire que dans les pays étrangers, rompus à l'usage des génériques, la problématique des génériques n’a pas fait débat.  Dans ces pays, le nombre de génériques par molécule est beaucoup plus faible, de 2 à 4 dans certains cas, ce qui réduit notablement certains désagréments.

Une méta-analyse américaine récente, publiée en décembre 2008 dans le JAMA (1) regroupe toutes les études comparatives existantes en pathologie cardio-vasculaire (47) et respectant les bonnes pratiques cliniques, conclut à une bio-équivalence mais ce sont de petits nombres de patients et sur des périodes d'un à 4 mois.

Il n'est pas précisé les marques des génériques étudiés et on ne sait si ce sont les mêmes pour chaque essai. Les patients prennent toujours le même produit le temps de l'étude, les auteurs ne peuvent donc aborder le problème de la rotation des génériques ce que 53% des éditorialistes de ces études conseillent d'éviter.

Voici leurs conclusions: "Whereas evidence does not support the notion that brand-name drugs used in cardiovascular disease are superior to generic drugs, a substantial number of editorials counsel against the interchangeability of generic drugs."

D'autres études existent mais ne sont probablement pas assez diffusées, nous vous en proposons plusieurs dans la bibliographie.

Pourtant c'est sûrement l'une d'entre elles qui a conduit à émettre des doutes sur les immunosuppresseurs.

Cette étude portait sur le pourcentage de survie à un an de greffés rénaux sous Néoral versus un de ses génériques : 88 % versus 78 %. Le résultat ne peut donc pas être jugé négligeable.

Une étude canadienne récente sur un bisphosphonate génériqué (2) a retrouvé une faible augmentation de la densité osseuse chez les patientes traitées par le générique versus une augmentation significative de la DMO sous princeps et un autre bisphosphonate non génériqué, avec comme lien possible une mauvaise observance par un trop grand nombre d'effets indésirables.

En Suède une étude menée sur les effets secondaires de 15 molécules, a mis en évidence qu'une augmentation de 1 % du marché des génériques est associée à une augmentation de 24,74 % d'effets secondaires par an pour sept molécules étudiées sur quinze. Les auteurs eux-mêmes posent la question du réel bénéfice en termes de coûts financiers pour ces sept produits dont 2 AINS.

Suite à des plaintes de malades pour « recrudescence des symptômes » les auteurs hollandais ont constaté que le générique de l'omeprazole avait un taux de dissolution de la capsule externe beaucoup trop rapide entraînant une mauvaise biodisponibilité.

Une très bonne analyse de la littérature sur les génériques a été publiée par une revue belge en octobre 2007

Cet excellent article, mesuré, parle aussi des bénéfices des génériques (3)

L’auteur, le professeur Heller, résume ainsi les écrits internationaux retrouvés, récents et dans de grandes revues, encore peu nombreux (une trentaine) :

« Les problèmes actuels liés à l'utilisation de médications génériques sont donc les suivants :

-- au niveau pharmaceutique, les procédures qui ont été mises en place pour vérifier la qualité du produit fini ne semblent pas toujours efficaces : des doutes peuvent exister en ce qui concerne la source du principe actif, la présence d'impuretés, de produits de dégradation et de solvants et la vitesse de dissolution des capsules. Le problème des excipients est reconnu de façon notoire

-- par ailleurs, si la définition de générique a été bien établie, la notion d'équivalence thérapeutique égale bioéquivalence est discutable. Aux États-Unis et en Allemagne, des critiques ont été formulées quant à la méthodologie, aux critères employés pour définir une bioéquivalence. La remarque est particulièrement pertinente si les facteurs qui influencent la biodisponibilité n'ont pas été pris en compte, surtout s'il s'agit de médicaments à marge thérapeutique étroite.

-- à l'inverse et pour autant que l'aspect pharmaceutique ne soit pas appliqué, il faut distinguer les problèmes de "prescribability"et de "schwitchability".

 Si on débute un traitement chez un patient qui n'a jamais reçu de médicament, il devrait y avoir peu de problème puisque la posologie peut être adaptée en fonction de l'effet thérapeutique désiré. Le problème se pose davantage lorsqu'on passe d'une forme à une autre et le problème est surtout important lorsqu'il s'agit de médicaments à marge thérapeutique étroite. Dans ce dernier cas il est conseillé de ne pas passer d'une spécialité à une autre.

-- il reste également que par rapport aux formes originales, les génériques ne possèdent pas toujours une gamme complète et n’ont pas toujours les mêmes indications ce qui peut poser des problèmes médico-légaux. »

Ces conclusions sont suffisantes pour montrer à quel point le sujet est débattu dans d'autres pays et que ceux-ci savent prendre en compte les remarques effectuées par les patients et les médecins avec une surveillance et une publication de leurs résultats qui permettent à chacun de constater le travail des autorités de tutelle. On remarquera aussi les points de convergence avec les interrogations que nous posons.

À quoi rimerait de faire baisser la colonne de « dépenses de médicaments » d'un milliard d'euro pour 2007, si c'était pour gonfler la colonne consultation et surtout hospitalisation à la suite d'effets secondaires ou de mauvais résultats thérapeutiques.

En attendant les possibles enquêtes qualitatives, trois mesures seraient très faciles à prendre :

-- favoriser les vraies copies et les génériques similaires, et abandonner les médicaments assimilables.

-- ramener la marge de variabilité de -20 à + 25 % à -10 + 13 %, cette mesure est mise en place par certains pays européens pour les anti-épileptiques, ce qui prouve sa faisabilité.

Cette mesure réduirait de facto le nombre de génériques par molécule. Elle aurait un autre «avantage» lors de la rotation des génériques, elle permettrait de ne pas dépasser 23 % de variation maximale

-- ne pas valider des génériques avec des excipients à effets notoiresquand il en existe d'autres de la même molécule dépourvue de ces substances.

Bibliographie :

1 - JAMA, December 3, 2008—Vol 300, No. 21

2 - Profession rhumatologue/ octobre 2008 Pr Philippe Orcel

3 - Le Médecin Spécialiste, Pr Heller, n°6/octobre 2007

              Et sa bibliographie

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