Le blog d'Eric Gibert

Depuis 10 ans, chaque "réforme" de la Sécurité Sociale appuie plus fort que les précédentes sur la pédale des médicaments génériques, prétendue source de toutes les économies de santé. Dans le même temps, les médecins, indisciplinés par nature, sont publiquement fustigés pour ne pas en prescrire suffisamment, la France étant dans ce domaine un des plus mauvais élèves de la classe des pays industrialisés. Ou plutôt il leur est reproché ne pas prescrire assez de médicaments "généricables", seule condition nécessaire et suffisante, puisque le pharmacien s'empressera aussitôt de corriger le vilain comportement du prescripteur. Il est en effet admis de façon consensuelle - on dira plutôt «il est politiquement correct de penser» - que le médicament générique est le même que le vrai, mais moins cher. Les médecins qui doutent, les malades réticents sont donc de mauvais citoyens, car il est patent que les différences d'efficacité et de tolérance alléguées ici ou là «ne relèvent que du domaine du psychologique». Au contraire, le pharmacien qui substitue sans état d'âme un... "substitut" (ersatz, en allemand) au même prix (...de vente à la Sécu, mais pas forcément d'achat à son grossiste...) ou même parfois plus cher que le vrai, est le modèle de vertu que nos politiques voudraient voir tout un chacun imiter.

Or chacun d'entre nous a pu constater (non pas une fois, non pas dix fois, mais de multiples fois) des différences d'efficacité et/ou de tolérance entre un médicament et ses génériques. Ceci est d'ailleurs un phénomène attendu, quand on sait déjà, pour un même produit, les différences que l'on peut observer d'un lot de fabrication à l'autre (un bon exemple : les flushs après infiltrations). Mais il est des cas où la substitution - et surtout le changement permanent de fournisseur de générique - se fait au détriment de la qualité des soins, voire de la sécurité du patient :

- cet homme de 75 ans prend régulièrement un bêtabloquant, (générique, donc il n'est pas suspect d'y être hostile) et à l'occasion de vacances, celui-ci est renouvelé dans une autre marque. Au premier comprimé de cet autre produit, pourtant supposé être le même au même dosage, il va être contraint de rester au repos toute la journée avec un pouls ne parvenant pas à dépasser 40.

- cette femme habituée à son antalgique de niveau deux fait confiance à son médecin traitant et accepte de prendre le médicament générique qu'il lui prescrit. Elle développe un rash cutané par réaction à l'excipient.

- ce patient diabétique rapporte à son médecin traitant que l'équilibre de sa glycémie est plus instable depuis que son traitement est "génériqué".

- ce médecin prescrit en toute bonne foi un anti-hypertenseur générique et est appelé par les urgences pour un œdème de Quincke chez son patient.

- cette pharmacienne ne comprend pas qu'à l'ouverture des blisters de ce générique à base de Dextropropoxyphène, les gélules s'auto-détruisent une fois sur 2

Tous ces exemples sont véridiques, certifiés, et loin d'être exceptionnels. De plus en plus de patients refuseraient les génériques s'ils ne subissaient un véritable matraquage médiatique, sans parler de la pression de leur pharmacien. Mais c'est "pour la bonne cause"...

La plupart des rhumatologues ont été formés aux essais cliniques, pratiquent l'Evidence Based Medicine, et ne sont pas vraiment prêts à gober sans preuve scientifique que deux médicaments sont équivalents, voire identiques. Lors de l'instauration de la politique du "tout générique" en 2002 (2), nos autorités expliquaient que les seuls essais cliniques nécessaires pour les génériques consistaient à établir la bioéquivalence avec la spécialité de référence : le générique se doit d'avoir le même profil pharmacocinétique dans l'organisme (c'est à dire que le principe actif est absorbé et éliminé à la même vitesse). On considère alors que si les profils pharmacocinétiques sont similaires, l'efficacité et la sécurité des deux produits seront similaires! Mais bien sûr ceci n'a jamais été testé...

Pourquoi par exemple les excipients sont-ils différents dans les génériques ? La réponse officielle met en cause l'ancienneté des formules de fabrication du médicament original (pour certaines datant de trente à quarante ans), sachant que «les génériqueurs arrivent à faire mieux avec des excipients industriellement mieux adaptés». Mais en réalité ces changements d'excipients tiennent au fait que leurs machines ne sont pas les mêmes, et qu'un process de fabrication n'est valable que sur un outil industriel donné (2). Le génériqueur dispose donc des mêmes ingrédients (du moins pour le principe actif), mais ni de la recette ni de la machine qui permettrait d'avoir exactement la même formulation.

L'affirmation d'identité entre le médicament générique et le "vrai" est donc un mensonge, car il n'y en a aucune preuve scientifique, au contraire, ce que les pouvoirs publics connaissent depuis longtemps. Par exemple en 2007 (3), une étude française a voulu vérifier l'hypothèse de l'apparition plus fréquente de crises d'épilepsie chez des patients pourtant bien équilibrés jusque-là avec leurs médicaments princeps. Cette étude menée par AFSSAPS auprès de 300 neurologues a mis en évidence chez les patients de la moitié d'entre eux, des cas de récidives et/ou d'aggravations de crises ou encore l'apparition d'effets secondaires nouveaux. On a montré à cette occasion que la variation d'effet du principe actif peut aller de - 20 % à + 25 % d'un générique à l'autre en fonction notamment des modes de fabrication, de la galénique et des excipients utilisés! L'un des experts de la Commission de pharmacovigilance de l'AFSSAPS confirmait aussi que pour les médicaments antiépileptiques (mais pourrait-il en être différemment pour les autres classes thérapeutiques?), il n'y avait même pas eu d'études de bioéquivalence entre les différentes préparations, car il n'y avait pas de financement prévu pour cela! L'ajustement thérapeutique, souvent très fin, qui permet à ces patients de ne pas déclencher de crise comitiale, est donc rendu quasi impossible avec les génériques, et encore plus du fait de leur rotation au gré des renouvellements (voir la mise en garde de la LFCE dans son communiqué de juillet 2007 concernant les génériques ). De plus en plus de signalements en ce sens ressortent des recueils de pharmacovigilance en France (1). Cette évaluation française est d'ailleurs confirmée par les agences sanitaires des pays habitués, depuis bien plus longtemps que nous, à prescrire des génériques (pays scandinaves et anglo-saxons). Déjà la Suède et la Finlande, bientôt l'Espagne et l'Italie commencent à interdire les génériques chez les épileptiques.


Les problèmes que pose cette situation

L'édifice de la validation et de l'enregistrement des génériques, construit à la hâte et pour les besoins de la cause, est un défi aux raisonnements scientifiques que pourtant l'on nous impose constamment, car il ne repose sur aucun véritable contrôle de qualité ni sur des études biologiques effectuées sur des malades, mais seulement sur des volontaires sains. De plus, les études de bioéquivalence sont réalisées à faible posologie et le plus souvent à dose unique, ne permettent pas de mesurer les effets de l'accumulation des produits (3).

On découvre parfois que des études avaient été réalisées, mais qu'aucune publicité n'en avait été faite. Ainsi une étude publiée en 2002 a comparé les effets indésirables du Zyloric® et ceux d'allopurinol en génériques. On a mis en évidence une proportion plus importante d'effets indésirables cutanés avec les génériques : notamment les personnes ayant des antécédents allergiques présentaient 24% d'atteintes cutanées sous génériques contre 6% sous Zyloric®. Les excipients dits "à effet notoire" les plus souvent impliqués sont : l'huile d'arachide, l'huile de soja, la lécithine de soja, le sorbitol (1). Autre exemple, une étude de biodisponibilité du vérapamil, randomisée en double-aveugle avec le médicament de référence versus deux génériques a été menée chez des sujets sains jeunes et chez des patients âgés hypertendus. Alors que la bioéquivalence était retrouvée chez les sujets jeunes, l'un des génériques montrait chez les sujets âgés une augmentation de la concentration sérique maximale de 77% par rapport au princeps! D'où un risque fortement majoré avec le générique d'accumulation ce qui, pour un médicament déjà pas complètement anodin, peut rendre le traitement franchement dangereux... et ce qui amène à se poser des questions sur notre réelle connaissance de la biodisponibilité d'une molécule chez un malade (1). Il y a plus de dix ans, les États-Unis avaient mené une enquête sur un produit bien connu des rhumatologues : le piroxicam. Cette analyse fine des différents génériques disponibles aux USA concluait à reconnaître seulement un tiers d'entre eux comme strictement équivalents au Feldène®.

Bien sûr on nous rétorquera qu'effectuer de vraies études dose-équivalentes entraînerait un surcoût des génériques et leur ferait perdre tout leur intérêt économique. Mais quel intérêt économique existe-t-il à prendre des produits moins chers si on doit augmenter les doses pour maintenir le même résultat? Comment éviter les aléas thérapeutiques induits par des changements de marques de génériques d'une pharmacie à une autre, d'un département à l'autre, d'un mois sur l'autre, etc.? Pourquoi autoriser autant de génériques différents pour une même molécule, sachant que leur prix ne va varier que de quelques centimes d'euro? Comment gérer chez les seniors le risque d'erreur de médicament à cause de la multiplicité des couleurs des comprimés, des boîtes, des formes galéniques, etc., ainsi que les conséquences que cela peut induire sur leur qualité de vie? Quand on nous parle de mieux dépister les iatrogénies, celle-ci est quand même évidente et prévisible! Et combien, au final existe-t-il de coûts secondaires induits par cet à-peu-près thérapeutique censé générer des économies? « Où se situe l'économie attendue, si en raison d'une crise d'épilepsie, certains patients retournent aux urgences, perdent leur permis de conduire, voire leur travail ?» (3). Placée face à cette problématique, l'AFSSAPS a effectivement prévu d'informer rapidement les médecins et les pharmaciens de ce risque, les laissant finalement seuls face à leur responsabilité! Car en plus il faut savoir que le prescripteur reste responsable même en cas de substitution par le pharmacien. Certains médecins ont beau mentionner depuis longtemps sur leurs ordonnances «la substitution ne peut se faire que sous la stricte responsabilité du pharmacien», seule la mention «ne pas substituer» a une valeur légale... pour peu que le pharmacien s'y conforme. On est quand même parfois surpris de l'avis de certains chercheurs : «cet écart, de - 20 % à + 25 % d'un générique à un autre, est une valeur acceptable pour la plupart des maladies mais trop large pour les médicaments antiépileptiques où la précision thérapeutique est extrême» (3). Est-ce à dire que le médecin doit admettre et prévoir sous sa responsabilité les conséquences de ces variations sur la tension artérielle, le rythme cardiaque, la glycémie, l'efficacité des antibiotiques ou des antalgiques, au nom d'une simple économie ?

Quand on sait qu'un Laboratoire a passé des années à mettre au point un produit en respectant un cahier des charges lourd, détaillé, coûteux et incertain pour faire passer à la molécule toutes les étapes de validation de la phase 1 à la phase 4, puis l'obtention de l'AMM et enfin celle du remboursement, on peut certes comme les autorités sanitaires regretter la démarche parfois commerciale voire agressive de certaines firmes qui poussent à sortir des recommandations ou de l'AMM pour étendre leur marché. Mais c'est oublier un peu vite que la démarche industrielle qui cherche, prend des risques et trouve, est nécessairement suivie d'une démarche de commercialisation, faute au états des pays industrialisés d'avoir eux-mêmes assumé ce type d'activité. Encadrer et contrôler une industrie finalement lucrative, certes, fixer des règles simples de bonne conduite, d'accord, mais remettre en cause la règle du jeu d'une manière aussi risquée et finalement peu morale au motif d'économies minimes et à court terme n'est pas vraiment porteur d'avenir.

Ainsi, ne pas exiger de celui qui copie un médicament, qu'il respecte strictement le cahier des charges de la fabrication du princeps, entraîne pour le consommateur une prise de risque qui s'apparente à du laxisme. C'est faire fi de cette alchimie qui a ses raisons d'être en termes de pourcentage précis de produits actifs, d'excipient capable de les stabiliser, de les rendre digestibles, de faciliter leur absorption, de limiter leurs effets secondaires, etc., et qui a fait partie intégrante du développement du médicament initial. Essayez en double aveugle de faire croire à vos enfants que les pâtes à tartiner chocolatées vendues dans les grandes surfaces ont le même goût que leur Nutella®. Pourtant sur l'étiquette, la composition est la même!

Que peut on proposer pour réduire les coûts des médicaments?

Dans une société où les grandes marques luttent à grands frais contre les contrefaçons n'était-il pas plus simple, plus rationnel de proposer (imposer ?) aux Laboratoires pharmaceutiques, lorsqu'une licence est arrivée à son terme, une poursuite d'exclusivité, ou un partenariat avec un fabricant de génériques pour que le médicament princeps continue effectivement d'être produit tel quel, mais avec une réelle baisse de prix? Ou même carrément, comme pour les pièces détachées automobiles qui doivent être disponibles pendant dix ans après la fin de production du modèle, "inciter" le Laboratoire pharmaceutique à poursuivre pendant dix ans voire plus la fabrication de son produit dont le brevet est tombé dans le domaine public, à un prix fixé par les autorités sanitaires? Les idées de contrepartie ne manquent pas, telles des négociations tarifaires plus favorables pour le lancement de leurs nouvelles molécules. Certains Laboratoires ont d'ailleurs cherché à aligner spontanément leur prix sur le prix du générique le plus bas, mais il semble - bien que cela paraisse aberrant - qu'on leur ait imposé un délai de deux ans avant d'y être autorisés., et il ne devrait pas exister de pressions ou de sanctions à prescrire ces princeps.

Pourquoi alors ne pas, comme le défend la revue "Prescrire", libeller les prescriptions exclusivement en DCI? Mais là aussi, il faudrait définir la norme de fabrication la plus sûre (celle au meilleur rapport bénéfice/risque), limiter le nombre de génériques commercialisés par molécule, contrôler plus sérieusement les fabricants pour éliminer les ersatz et le risque de voir arriver tout et n'importe quoi sur le marché, comme cela semble malheureusement être le cas en ce moment. Sans parler du honteux trafic de faux médicaments qui s'étend dans les pays sous-développés, notamment d'Afrique et d'Asie : mais on estime déjà à 10 % leur pénétration sur le marché français des médicaments non remboursés et notamment sur internet! On ne nous fera pas croire que cette contrebande n'est pas plus facile à dissimuler au milieu de dizaines de génériques, que face à un seul médicament encore protégé par ses brevets.


Que veut l'Etat ?

Réduire les dépenses de santé, on l'a bien compris. Mais pour traiter au moindre coût la santé des citoyens, vaut-il mieux prendre le risque de voir se multiplier un jour les plaintes pour négligence, perte de chances, empoisonnement, etc., ou au contraire privilégier d'emblée la thérapeutique éprouvée qui limite quand même le risque de scandales et de surcoûts futurs? Quand on compare les bouts de chandelles économisés par les génériques, modestes et limités mais objet de toute l'attention médiatique autour d'une mise en scène théâtralisée, et les conséquences potentielles qui ne manqueront pas un jour, par leurs effets directs et collatéraux, d'être interprétées comme des négligences, ce jeu en vaut-il la peine ? À vouloir réduire les coûts sans vigilance ne prépare-t-on pas des risques sanitaires, donc de futurs procès, en occultant l'augmentation du risque d'accidents iatrogènes et surtout les conséquences directes et indirectes de thérapies devenues, sans que l'on s'en aperçoive à temps, insuffisantes comme on l'a vu pour les anti-épileptiques? Après l'affaire du sang contaminé, les procès contre les fabricants de tabac, les scandales de l'amiante, on est étonné de voir ainsi fouler aux pieds, pour quelques euros d'économie, le cher Principe de Précaution, parapluie pourtant très efficace inventé par les politiques et les hauts fonctionnaires essentiellement à leur propre usage. Espérons que cette politique de courte vue ne les conduise pas à de futures désillusions!


Bibliographie :

1 - La Lettre du Pharmacologue 2005. 19(3) 87-94

2 - Sciences et avenir: le guide des 1000 médicaments génériques n°669 novembre 2002

3 - Sciences et avenir: n°726 Août 2007